APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA:RUOLO DEL C1 INIBITO...

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L’angioedema ereditario

L’angiedema ereditario (HAE) è una patologia ereditaria che determina un deficit quantitativo e/o qualitativo dell’inibitore della C1 esterasi (C1-INH), il principale regolatore dei mediatori dell’infiammazione e della permeabilità vascolare.

L’HAE è stato descritto per la prima volta dal punto di vista clinico da Quincke nel 1882, mentre Osler, nel 1888, ha creato le prime mappe, risalendo indietro di ben di 5 generazioni.  Solo nel 1963 Donaldson e Evans hanno identificato nel difetto di C1-INH la causa fisiopatologica alla base dell’HAE.

Il deficit di C1-INH come causa fondamentale dei sintomi di HAE

La maggior parte dei pazienti con HAE (85%) sintetizza quantità inadeguate di C1-INH (HAE di Tipo I), quasi la totalità della restante percentuale sintetizza C1-INH funzionalmente inattivo (HAE di tipo II). La terza forma di HAE estrogeno dipendente è conosciuta come HAE di Tipo III.

Inquadramento epidemiologico dell’HAE

 Pazienti affetti da HAE manifestano episodi spontanei di edema localizzato a livello delle cute e delle membrane. L’incidenza e la prevalenza esatte dell’HAE non sono note. Si stima che questa patologia si verifichi solo in 1:10.000-100.000 soggetti, ma la maggior parte delle fonti indicano una stima di 1:50.000.

Dato il carattere autosomico dominante, il genotipo si ritrova con la stessa frequenza sia nei maschi che nelle femmine.

I soggetti affetti da HAE sono portatori del genotipo della patologia per tutta la vita, tuttavia, l’espressione dei sintomi clinici varia ampiamente, anche nel singolo individuo in differenti momenti, oltre che tra i differenti membri del gruppo familiare di una singola famiglia. Alcuni soggetti possono infatti manifestare diversi attacchi alla settimana, mentre altri possono non avere attacchi per mesi o anche anni. Sono comuni, inoltre, differenze intraindividuali per cui i pazienti possono incorrere in numerosi attacchi durante un determinato periodo della vita ed essere virtualmente privi di sintomi in un altro.

Presentazione clinica dell’HAE

Gli episodi acuti di angioedema nell’HAE possono essere localizzati ovunque nell’organismo, incluso il tronco. Tuttavia, le sedi più comuni sono le estremità, il volto, il tratto GI e i genitali. Gli episodi a localizzazione singola si verificano con maggiore frequenza, anche se attacchi con andamento migrante, simultaneo o strettamente ravvicinati sono anch’essi possibili. Inoltre, un coinvolgimento addominale può verificarsi in concomitanza con un edema cutaneo. La maggior parte degli attacchi insorgono spontaneamente ed è impossibile identificare un fattore favorente. Specifici eventi scatenanti sono stati tuttavia correlati agli attacchi di HAE, nonostante questi siano variabili da paziente a paziente. Anche nel caso di uno stesso paziente, un fattore scatenante potenziale può determinare un attacco in una singola occasione e non in un’altra. I seguenti fattori sono stati identificati come potenziali fattori scatenanti gli attacchi:

• Fluttuazioni ormonali ed estrogeniche

• Chirurgia orale o procedure dentarie

• Stress meccanico, sforzi fisici o traumi minori

• Infezioni

• Stress emotivo o eccitazione

• Farmaci, come contraccettivi a base di estrogeni e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

• Esposizione al freddo

• Cibi o bevande specifici quali uova, birra, vino, ananas e altri alimenti

• Punture di insetto

Alcuni pazienti manifestano segni e/o sintomi che preannunciano l’esordio di un attacco. Questi sintomi prodromici possono comprendere improvvise variazioni dell’umore, irritabilità, aggressività, ansia o affaticamento. Altri possono notare una sensazione puntoria alla cute come primo segno di un attacco. La sensibilità al rumore e/o crampi per la fame sono stati anch’essi registrati come sintomi prodromici nella letteratura medica.

In letteratura viene comunemente segnalato che una chiazza eritematosa, un eritema marginato o un rash serpiginoso non pruriginoso possono preannunciare l’esordio di un attacco di HAE-I o HAE-II.

Diagnosi di HAE

La diagnosi di HAE si basa sulla storia clinica e familiare, sui segni e sintomi e sulle analisi di laboratorio. In caso di sospetto di HAE l’International Consensus Algorithm raccomanda uno screening di laboratorio con10:

• C4 sierico

• Proteina antigenica C1-INH

I livelli di C4 tendono a ridursi nel periodo tra gli attacchi in quasi tutti i soggetti affetti da HAE. Tuttavia,

come conseguenza dell’ampio range di valori di C4 “normali” addottati da molti laboratori, un consumo

significativo di C4 può verificarsi durante un attacco, anche se i valori possono risultare comunque nel

range “normale basso”. Se i livelli di C4 sono ridotti, la proteina C1-INH e la sua funzionalità possono

contribuire a confermare la diagnosi di HAE.

Impatto psicologico ed economico del deficit di C1-INH

L’impatto economico e psicologico dell’HAE è difficile da quantificare come conseguenza della variabilità

fenotipica dei pazienti. Presumibilmente, coloro che sono affetti da attacchi più frequenti e più gravi sono

esposti a una maggiore compromissione della loro qualità di vita e a costi maggiori in termini di assenteismo, ricoveri ospedalieri e altre terapie mediche. Nel registro PREHAEAT, più della metà (54%) dei pazienti era affetta da attacchi disabilitanti che influivano sulla loro funzionalità lavorativa e/o sociale.

Inoltre, la mancanza di consapevolezza di HAE tra i clinici e, di conseguenza, una diagnosi non accurata

o ritardata possono determinare sofferenze evitabili e/o prolungate per i pazienti, ricoveri lunghi o

frequenti e procedure mediche non appropriate. Comprensibilmente, i pazienti possono manifestare

frustrazione e/o depressione allorché i medici non riescono a fornire una spiegazione soddisfacente

per i loro sintomi. Bowie et al. hanno riferito che i pazienti con HAE, affetti esclusivamente da attacchi

addominali senza angioedema cutaneo, avevano subito laparoscopie, appendicectomie e altri interventi

chirurgici GI non necessari prima di ricevere una diagnosi accurata. Zingale et al. hanno riferito che il 27% dei pazienti del registro PREHAEAT presentava uno o più parenti deceduti durante un attacco di HAE. Come prevedibile, coloro che hanno perso dei parenti a causa dell’HAE possono dimostrare una maggiore ansia per il proprio destino. Diversi ricercatori hanno notato, inoltre, un beneficio psicologico e una rassicurazione aggiuntiva nei pazienti e nelle loro famiglie, che avevano a disposizione in casa il C1-INH.